科学家揭示结直肠癌免疫治疗机理

         近日，北京大学张泽民研究团队联合北京大学人民医院申占龙课题组等多位科学家，在结直肠癌肿瘤微环境及靶向髓系免疫细胞治疗机理方面取得重大突破进展，相关成果发表4月17日发表于《细胞》杂志。 此项工作建立了结合肿瘤患者及小鼠模型的单细胞转录组数据来研究肿瘤免疫治疗的范例，可为人们研究其他疾病以及开发新的治疗方案提供思路。 近年来，单细胞技术为解析肿瘤微环境多样性提供了有力的武器，但在阐释肿瘤免疫疗法的机制方面，相关的研究还很匮乏。 张泽民团队与合作者应用单细胞转录组技术对结直肠癌患者的肿瘤微环境，特别是浸润髓系细胞类群首次进行了系统性的刻画，分析了肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞的类群特征、谱系发育及其与T细胞和其他细胞间相互作用关系。 基于以上发现，研究团队利用小鼠模型进行靶向巨噬细胞的anti-CSF1R抑制剂和靶向树突状细胞的anti-CD40激动剂的治疗，并对相应的小鼠肿瘤浸润单细胞转录组图谱进行深度挖掘，揭示了这两种靶向髓系细胞的免疫治疗策略潜在的作用机理。 “肿瘤微环境是免疫治疗的‘战场’，情况错综复杂，细胞类型多，细胞间相互作用以及动态调控关系不甚清晰。对这个‘战场’了解不透彻，很难制定合理的作战方案。”张泽民告诉《中国科学报》记者。 目前，肿瘤免疫治疗的瓶颈是对影响“战场”中的具体细胞的角色认知欠缺，导致预测肿瘤免疫治疗以及与其他治疗方案联合的疗效充满挑战。而对复杂的肿瘤微环境的深度解析，相当于给这个复杂的“战场”绘制了一个有指导价值的GPS地图，这样才能有足够的科学指导，减少随机试错，从而更有效地找到合理化的治疗方案。 近年来，团队通过单细胞水平研究陆续找到了一些鲜有研究、或只有模糊认识的细胞亚型，这些细胞在肿瘤内部特异性地存在。有些类型虽然数量很少却有重要功能，起到了四两拨千金的调控作用。这些发现可以成为肿瘤免疫中的“靶细胞”。鉴定多种靶细胞后，我们更有可能发现和合理设计一系列的新型联合治疗。 据了解，该工作对此前团队针对结直肠癌肿瘤浸润T细胞的研究，有很好的延续性和前瞻性。此前研究团队发现微卫星不稳定结直肠癌病人中会特异性地富集一群CD4阳性I型T细胞，认为可能是该类型患者免疫治疗响应更好的原因之一。而对于微卫星稳定的病人的治疗响应仍缺乏认识。 在此项结合人鼠单细胞转录组的工作中，团队首次发现靶向树突状细胞的治疗策略可以显著地提高此类细胞的水平，为微卫星稳定病人的临床治疗策略提供一定的指导。而靶向肿瘤相关巨噬细胞的药物机制的研究，将有助于后续靶点的挖掘及新的治疗策略的开发。 相关论文信息： https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.048

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2020/04/20